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      1. 兒童合理用藥的研究思路和方法

        日期:2019-07-19    作者:張伶俐    來源:兒科藥學雜志       分享:

        兒童健康是全球高度關注的重要問題,聯合國千年發展目標和可持續發展目標先后提出降低 5 歲以下兒童死亡率,避免可預防的死亡[1]。世界衛生組織( World Health Organization,WHO) 指出,藥物治療是最重要的干預措施之一,合 理的藥物治療或預防,每 年可避免 810萬 5歲以下兒童死亡[2]。然而,兒童合理用藥存在挑戰,缺乏兒童專用藥品劑型規格,用藥劑量以成人劑量換算,易導致用藥錯誤; 缺乏臨床用藥研究,超說明書用藥的情況普遍存在[3-4],兒童用藥安全存在極大隱患。



        20世紀后半葉,隨著人類疾病譜改變、醫療資源分布不均加劇了醫療模式發生轉變,產生了循證醫學,并迅速擴展到整個醫療衛生系統[5]。20 世紀 90 年代,循證醫學理念被引入藥學領域[6],2006 年,WHO 和國際藥學聯合會共同編寫《開展藥學實踐———以患者為中心》的藥師手冊,明確提出應在藥學實踐中運用循證醫學的理念和方法。借鑒和應用循證醫學方法理念,在藥學實踐中逐漸形成了循證藥學實踐思路和方法,可概括為 “基線調查,優選問題; 針對問題,查證用證; 針對問題, 創證用證; 針對問題,落實轉化; 及時更新,后效評估”。目前已成為促進合理用藥的重要決策方法之一,英國和  意大利的研究表明,運用循證方法可以降低兒童抗菌藥  物的使用率、患者住院率以及醫療成本[7-9]。本文旨在介紹開展兒童藥物研究的循證研究思路和方法,促進兒  童合理用藥。




        1 基線調查,優選問題



        基于臨床開展基線調查、提出科學問題是循證實踐的第一步。藥學實踐工作者可關注兒童用藥相關的各環節間和環節內的實踐、管理和研究工作中所遇到問題,通過系統檢索文獻,了解國內外證據現狀,優選急需解決的問題。問題應滿足:


        ( 1) 重要性—研究意義和研究需求大小,體現在研究問題解決惠及人群大小,研究結果帶來的獲益等。 ( 2) 創新性—研究問題具原創性和獨特性。問題可以是全新的,亦可是已有研究、但結果尚存爭議的。( 3) 可行性—具備完成擬開展研究所需的條件,包含研究技術方 法可行性,開展研究所需資源、經費及人員、時間等。 ( 4) 符合倫理標準—臨床問題的研究過程應符合醫學倫理標準[10]。




        采用 PICOS 原則將臨床問題構建為可供研究的科學問題。“P”為研究目標人群;“I”為干預措施,通常為藥物或用藥管理措施; “C”為對照措施,通常為其他藥物( 陽性藥) 、安慰劑或非藥物干預措施; “O”為結局指標,根據研究目的,可選取有效性、安全性和經濟性指標;“S”為研究設計或實踐環境。



        2 針對問題,查證用證



        根據臨床問題、研究目的,制定檢索策略、文獻篩選標準并系統檢索證據,若能獲取證據,并經嚴格評價,為高質量證據時,可直接用于解決臨床問題。



        常用的證據檢索資源包括: ( 1) 數據庫。可分為循證知 識 庫/ 循 證 臨 床 指 南 庫 ( Summaries 類) 和 非Summaries 類。Summaries 類包括 UpToDate、Micromedex、Best Practice、ClinicalEvidence、美國國家指南文庫(U.S NationalGuideline  Clearinghouse,NGC)、國際指南協作網( Guidelines International  Network,GIN) 等; 非 Summaries 類包括 Pubmed、Embase、Cochrane  library、CBM、CNKI、VIP、Wanfang Data 等。查證過程中,優先選擇經專家整合的 Summaries類,若不能解決問題或需獲取更多原始證據,應檢索非 Summaries類數據庫。另外,針對區域流行性疾病的藥物治療問題,常需檢索區域文獻數據庫, 如 LILACS( 拉丁美洲與加勒比海地區醫學文獻數據庫) 。( 2) 藥物注冊監督機構網站。如需獲取藥物不良反應通報信息,可檢索中國 CFDA、美國 FDA、歐盟 EMA 等官網。( 3) 學術機構和協會網站。根據臨床問題,可選擇相關專業的網站,以獲取更多證據。如檢索指南 時,除檢索指南數據庫外,可補充檢索英國國家衛生和 臨床示范研究所( National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE ) 、 英 格 蘭 院 際 指 南 網 絡 ( Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN) 等綜合指南制定機構,及美國兒科協會( American Academy of Pediatrics, AAP) 等兒科領域相關協會。




        使用研究證據時,需評估證據內部真實性、臨床重要性和臨床適用性三個維度[10]。( 1) 內部真實性: 研究結果與實際結果相符合的程度。研究在設計、實施和分析過程中產生偏倚的大小,影響結果的真實性,需對研究進行方法學質量評價。評價指南可采用國際公認的AGREE Ⅱ( Appraisal of Guidelines for Research and Evalua- tion Ⅱ) 工具; 評價系統評價可采用 Cochrane 手冊推薦的AMSTAR( A Measurement Tool to Assess the Methodological Quality of Systematic Reviews) 、OQAQ ( Overview Quality Assessment Questionnaire) 工具; 評價隨機對照試驗,目前使用最廣泛的是 Cochrane 偏倚風險評估工具( The CochraneCollaboration’s  Tool  for  Assessing  Risk  of  Bias);對于隊列研究、病例對照研究等觀察性研究,Cochrane 協作網推薦使用 ACROBAT-NRSI(ACochraneRiskOfBias AssessmentTool:   forNon-Randomized  Studies  of  Interven- tions) 工具來評價研究質量。( 2) 臨床重要性: 在評估內部真實性后,認為研究結果是真實的,下一步需要評估判斷干預效果有多大,是否有臨床價值; 根據研究統計分析結果,可判斷兩組有效性等指標差異是否具統計學意義。但仍需從臨床專業的角度,判斷有效性等指標的差異改變絕對值對臨床是否有意義。( 3) 臨床適用性: 應考慮研究證據納入人群與患者特征是否一致,是否能外推到其他人群; 研究結局指標是否涵蓋所關注的臨床問題等。最終,綜合考慮證據質量,基于當前可得的最佳證據,并結合患者情況、臨床經驗、衛生資源情況等作出臨床決策。




        3 針對問題,創證用證



        臨床合理用藥實踐過程中,針對臨床問題,查找適宜證據是最便捷的解決手段。但有時因證據缺乏,或檢索后發現證據不足以支持決策時,需基于臨床問題、研究目的,選擇最佳研究方法開展研究。使用生產的證據時,同樣需綜合考慮證據的真實性、臨床重要性和臨床適用性。



        3.1 有效性評價

        有效性評價常見的研究方法包括系統評價、隨機對照試驗、隊列研究、病例-對照研究、病例系列或病例報告等。在評價藥物有效性時,應優選高質量證據,但也需權衡各研究方法的優缺點。



        系統評價是證實藥物療效的金標準,高質量的系統 評價結果準確可靠,可及時綜合小樣本研究結果,增加 統計檢驗效能,同時利于臨床轉化和研究結果應用。隨 機對照試驗也是驗證療效的金標準,但受成本等因素影 響; 大樣本隨機對照試驗可行性受限,同時因其設計要求嚴格,在避免偏倚的同時也影響研究結論的外推性, 脫離臨床真實情況; 目前發展的真實世界的研究( 也稱為實效研究、實況研究) 重在外推性,側重評價干預措施在實際條件下的療效,可作為隨機對照試驗的補充。隊 列研究因不能主動控制干預措施,故論證強度弱于隨機 對照試驗,是隨機對照試驗不可行時的替代方案。病 例-對照研究的論證強度弱于隊列研究,易產生偏倚,結 果可靠性較差,但因可迅速獲取療效的初步證據,仍具 有重要價值。病例系列或病例報告用于臨床現象(  病例特征) 的描述,為評價療效提供一些線索,論證強度最低,結論有局限性。



        3.2 安全性評價

        藥物安全性評價研究分為兩類,一類為建立假設的研究,另一類為驗證假設的研究。建立假設的研究主要有橫斷面研究、不良反應監測系統、病例報告或病例系列報告等,這些研究可提示藥物相關的不良事件,易發現罕見的嚴重不良反應,特別是不良反應監測系統可以發現嚴重不良反應并監測其發生動態,但因其中的影響因素太多,難以建立明確的因果關系,亦不能測量發生率,需驗證性研究來實現。




        驗證性安全性研究主要包括系統評價、隨機對照試驗、隊列研究和病例-對照研究等,這些研究可控制暴露因素,可分析出因果關系和測定發生率。應用中需兼顧證據質量和適用性: 系統評價可以綜合各研究結果、擴大樣本量,證據質量高、適用性好。隨機對照試驗證據質量高,但因納入病例較少、隨訪時間較短,對發現常見不良反應適用性較好,對罕見不良反應適用性較差,如 “己烯雌酚女兒”事件,雖有己烯雌酚安全性的隨機對照試驗,但因其隨訪時間短等缺陷,未發現己烯雌酚致少女陰道透明細胞癌( “己烯雌酚女兒”) 的不良反應。隊列研究是藥物安全性評價的最佳研究方案,尤其是設計良好的大樣本前瞻性隊列研究。另外,橫斷面研究雖然論證強度較差,但對于極嚴重、罕見的不良反應的發現和評價也有參考價值。



        3.3 經濟性評價

        經濟性評價研究類型包括系統評價和原始研究。系統評價方法學尚不成熟,應用受限。原始研究方法主 要包括最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析。



        最小成本分析只能比較同種疾病結果相同時的成本,使用范圍有限。成本-效益分析以貨幣為單位表示成本和結果,不僅可對兩個或兩個以上干預方案進行經濟學評價,在無對比方案完整信息時,也可評價單個方案是否值得實施。成本-效益分析結果可用成本-收益的 比值表示,也可用社會的凈現值表示。理論上成本-效益分析應用范圍廣泛、有益于指導決策,但在方法學上存在問題,應用較少。目前應用最多的評價方法為成本-效果分析和成本-效用分析。成本-效果分析以臨床效果為產出指標,比較藥品的成本和效果。分析結果通常用 增 量 成 本-效 果 比 ( incremental cost-effectiveness ratio,ICER)表示,其效果指標強調在非試驗現實條件下的治療結果( effectiveness) ,而非在人為觀察和控制的試驗條件下產生的臨床療效( efficacy) 。效果指標可分為中間指標(  血壓、血脂、血糖等生化指標)  和終點指標( 心肌梗死、腦卒中、糖尿病等疾病狀態、疾病導致的病死率,及質量調整生命年) 等。成本-效用分析是以“效用”指標作為產出結果的成本-效果分析。效用指標主要為質量調整生命年(qualityadjustedlifeyears,QALY)和傷殘調整壽命年 ( disability adjusted of life years, DALY) 。由于質量調整生命年不局限于 1 個病種或治療措施,同時考慮治療方案對患者生存時間和生存質量 的影響,綜合研究生命質量和數量結果,其適用范圍較 其他成本-效果分析更廣泛。




        4 針對問題,落實轉化



        研究者循證臨床決策時,可將研究證據用于解決當前臨床問題,同時亦可將當前可得的最佳結果,經轉化研究供廣大的決策主體( 臨床工作者、衛生決策者) 參考; 轉化研究是目前循證研究方法的前沿,如何將最佳研究結果及時轉化為決策和實踐也是循證研究方法面臨的挑戰。常用研究方法包括臨床實踐指南、衛生技術評估、循證藥物評價與決策。



        臨床實踐指南是針對特定臨床問題,經系統研究后 制定發布,用于幫助臨床醫師和患者做出恰當決定的指 導性意見,是規范兒童藥物使用的重要手段。衛生技術 評估是對衛生技術的有效性、安全性、經濟性、技術特性 和社會適應性等系統全面的評價,為決策者制定政策提 供依據,優化衛生資源配置; 早期用于醫療器械、醫療技術方案的評估,目前也用于藥物領域評估; 隨著昂貴藥物品種持續增多、醫藥成本上漲、患者和醫療保險資金 壓力增大、合理用藥需求日益提高,對藥物進行衛生技 術評估十分必要,尤其費用高、風險大、存爭議的藥物, 如某些價格昂貴的生物制劑。循證藥物評價是通過綜 合評價藥物的有效性、安全性、經濟性等,為衛生決策提 供參考,如 WHO 基本藥物目錄( Essential Medicine List, EML) 藥物的循證遴選工作。



        轉化研究通常對研究證據進行總結,形成證據質量 和( 或) 推薦強度,以方便臨床決策。目前,WHO 和Cochrane 協助網推薦的GRADE( Grading of Recommendations Assessment,Development,and Evaluation) 證據質量分級和推薦強度分類系統,適用于指南、衛生技術評估等轉 化研究,同時也用于系統評價的證據總結。GRADE 系統中,證據質量指在多大程度上能夠確信療效評估的正 確性,分為高、中、低和極低四級。隨機對照試驗開始 被定為高質量證據,通過偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發表偏倚等 5種因素進行降級; 觀察性研究被定為低質量證據,通過效應值、可能的混雜因素以及劑 量-效應關系等因素進行升級。對于指南制定者,需基  于證據總結的基礎上,綜合考慮證據質量、患者價值觀、資源利用和成本等因素,權衡利弊形成推薦,將推薦強 度分為強、弱兩級[11-12]。



        5 及時更新,后效評估



        確定決策方案后,需建立長期的評估機制,監督評 價決策的執行過程、質量和結局效果。若決策主體將當 前可獲得最佳證據轉化為臨床決策后,效果并不理想, 或有新的證據時,應及時更新,后效評估。



        6 展望



        全球醫改、大數據、新媒體時代背景下,使用循證方 法解決藥物合理應用問題的重要性日顯突出,為循證藥 學發展帶來了前所未有的機遇和挑戰。傳統循證研究 方法在解決合理用藥實際問題中不斷獲得驗證和發展,新興的研究方法網狀 Meta 分析、真實世界研究等快速發展。新形勢背景下,應推進以證據產品生產、轉化為導向的循證藥學學科、平臺、梯隊和知名度建設,加強各學術組織合作和交流。2012年 4 月成立的國際合理用藥網絡( INRUD) 中國中心組高風險用藥人群藥物管理組,是中國首個專門針對兒童等高風險人群的循證藥學證據生產平臺。由四川大學華西第二醫院藥學部/ 循證藥學中心牽頭,組織全國 74家醫療單位,已開展兒科藥物指南循證評價研究、兒童合理用藥指標體系等多個研究,我們希望基于嚴密頂層設計、借平臺優勢,生產更多兒童用藥的證據,共同促進兒童合理用藥。




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        張伶俐

        四川大學華西第二醫院

        《中國藥房》雜志副主編

        《中國藥房》網絡版副主編

        基本信息

        姓 名張伶俐出生年月1971年2月導師類別博士生導師專 業循證醫學研究方向循證臨床藥學與藥事管理學研究與實踐,循證藥物決策與管理

        個人簡歷循證藥學博士,主任藥師,教授。四川大學華西第二醫院副院長、藥物臨床試驗機構主任、循證藥學中心主任,四川大學華西藥學院臨床藥學與藥事管理學系副主任,美國內布拉斯加大學醫學中心兼職教授,中國循證醫學中心兼職教授。四川省有突出貢獻優秀專家,四川省學術和技術帶頭人后備人選,四川省衛健委學術和技術帶頭人。

        學術任職兼任中國藥學會循證藥學專委會主任委員,海峽兩岸醫藥衛生交流協會醫院藥學專委會主任委員,金磚國家藥物聯盟中國國家代表,國際合理用藥網絡中國中心組高風險用藥人群藥物管理組組長,國家衛健委兒童用藥專家委員會委員,中國藥學會醫院藥學專委會委員,中國藥學會藥事管理專委會委員,中國藥理學會治療藥物監測研究專委會常務委員,中國藥理學會治療藥物監測研究專委會循證藥學學組組長,中國藥理學會藥源性疾病學專委會副秘書長,中國醫院協會藥事管理專委會委員,四川省藥學會藥事管理專委會主任委員,哈爾濱市人民政府特邀專家等。《中國藥房》《中國醫院用藥評價與分析》副主編,《兒科藥學雜志》常務編委,The Journal Pediatrics and Child Nutrition,《中國循證醫學雜志》等雜志編委。

        科研、學術成果中國首位循證藥學科學學位博士,以“循證臨床藥學和藥事管理學研究與實踐,循證藥物決策與管理”為主要研究方向,并致力于高風險用藥人群合理用藥的循證研究。主持國家自然科學基金、“十一五”科技支撐計劃重點項目等科研項目47項。主持國家自然科學基金面上項目1項,主持或參加包括國家“十一五”科技支撐計劃重點項目在內的省部級科研項目23項。以第一作者或通訊作者在國內外權威期刊發表論文204篇,其中SCI收錄論文47篇;主編/副主編、參編專著30余部(含國外專著2部)。在人民衛生出版社第一版《循證醫學》研究生規劃教材中,“循證藥學”章節將循證藥學首次以獨立學科形式寫入規劃教材。獲發明專利2項,實用新型專利22項。參與國家級精品課程《藥事管理學》建設,承擔華西藥學院研究生《臨床藥學研究方法》、華西臨床醫學院研究生《循證醫學》和華西藥學院本科生《循證藥學》《醫院藥事管理》《藥源性疾病與預防》《藥學倫理學》等課程的教學任務。指導的碩士研究生獲教育部“2016年碩士研究生國家獎學金”,獲四川省教育廳“2017年四川省優秀大學畢業生”稱號。獲中華醫學科技獎衛生管理獎、全國婦幼健康科學技術二等獎、教育部科技進步二等獎、中國醫院協會醫院科技創新三等獎、成都市科技進步一等獎。


        來源:《兒科藥學雜志》

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