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        張石革:由電影說說仿制藥——從萬劫不復,到振奮不已,中國藥師任重而道遠

        日期:2019-06-21    作者:張石革       分享 :

        中國藥師的責任和使命不是感嘆、不是悲哀、更不是眼淚!而應奮起直追,提高科技創新能力、努力追趕世界一流水平,開發原研藥,仿制優秀的失去專利保護期藥品,同時開展藥物治療監護和管理,真正做到“少用藥、用好藥、合理用藥”,把藥物治療的療效發揮的淋漓盡致,同時規避用藥風險直至風吹草盡,達到藥物治療的最高境界,中國藥師“任重而道遠”。

        2018年由寧浩監制,徐崢監制并主演,文牧野導演的電影《我不是藥神》火遍全國,電影表達的東西,令人深思,也同時讓很多人知道了仿制藥的存在。片中人老呂的一句話:“人活在世上,除了生死,再沒有更大的事啦”!樸實、真情、悲哀,又催人深醒。一部影片,為何引起軒然大波?

        一部影片,就像一顆原子彈核爆一樣,震驚全國,令人瞠目結舌。尤其是醫藥界,我身邊的醫師、藥師們,從住院醫、藥師到主管(主治)醫藥師,再到正副主任醫藥師和專家、教授,包括醫藥學界的鼻祖、權威,都在短信或微信中口口相傳,好評爆刷,一定要盡早看看這部影片,一部敢說真話的、又令人辛酸的學術界真實的故事。

        《我不是藥神》講述的是一個性保健藥店老板,靠走私印度治療白血病特效藥而發家致富后最終難逃法網的故事—用這樣一句類似“今日說法”欄目的說辭,倒是可以輕松概括整部電影的故事梗概,但影片真正聚焦的,卻是十幾億中國人十幾年甚至幾十年來都不曾解決的“看病貴、看病難”的問題。

        何為仿制藥?


        藥品不等同于藥物,其源于藥物而又有別于藥物,其一藥品必須通過政府主管部門審批,并規定有適應證、禁忌證、用法與用量;其二,藥品是商品,具有商品學特征(包括國際通用名、商品名、商標注冊名、生產批準文號、生產批號、有效期、標識物、制劑與規格),并可上市流通和銷售,是人類用于診斷、預防、治療疾病,有目的地調節人體的生理功能的物質,是人類與疾病抗爭中最重要的武器。

        藥品分為原研藥和仿制藥,原研藥即指原創性(首創性)的新藥,其經過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗(上市前3期臨床研究,1期研究藥物動力學、2期研究藥效學、3期研究臨床治療學)才得以獲準上市。一般需要花費10~15年的研發時間和數億、數十億美元,目前只有大型跨國制藥企業才有能力研制,上市后具有專利保護期(發明專利保護20年,外觀設計保護10年)。

        仿制藥說白了,就是仿制品或拷貝品,其與原研藥在商品名、劑量、安全性和藥效(不管如何應用)、質量、作用、適應證上相同。世界上將有150種以上總價值達340多億美元的專利藥品保護期到期。到期以后,其他國家和制藥公司即可生產仿制藥。但需要做一致性評價和等效性研究。其中,仿制藥又分為首仿、二仿、三仿等,但均是仿制藥,須等原研藥的專利保護期過后,才能仿制和生產。

        但是,實話實說,許多仿制藥成份中含有不同添加劑及內在成分,有別于原研發藥。仿制藥只是復制了原研藥的主要成分的分子結構,而原研發藥中其他成分(助劑、輔料)的添加與仿制藥不同,由此兩者的質量、療效有所差異,可以說仿制藥≠原研藥。許多臨床醫生和藥師不愿意應用仿制藥,甚至有的藥學專家說,“原研藥是100分,仿制藥充其量也就60 分”,及格了但不是優等生,正是基于此點。


        為啥要從印度帶回仿制藥?

        印度從不實施新藥專利保護制度,政府奉行著一種“我窮我有理”的政策,無視藥品研發的專利權,因此綽號“世界藥房”。只要有了原研藥就去下力仿制,跟在世界知名制藥企業身后去“山寨”他們的研究成果。所以仿制藥業十分發達,即速度快價格又極便宜,僅有原研藥的1/10甚至更低。發達國家、制藥企業,對印度的仿制藥,經常提出批評,且長期處于無休止的法律糾紛,但印度政府為了“捍衛本國的仿制藥業”,以法律的形式與西方制藥巨頭抗衡。想盡辦法,堅定不移的站在國內仿制藥企陣營。一款新藥,在發達國家從研制到上市需要10年或更長的時間,而印度有個兩、三個月就足夠了。

        同樣的藥品,印度就便宜很多,相差十倍、數十倍,因為印度人民實在是完全無力消費昂貴的“正版”原研藥,于是印度政府執行了“藥物強制許可制度”,就是不經過專利持有人同意,由政府授權公司制造仿制藥。聽起來是十分不講道理?但卻是符合WTO規定的!因此,包括西地那非(萬艾可)、阿托伐他汀(立普妥)、伊馬替尼(格列衛)、索拉非尼(多吉美)等,印度都有它們的仿制藥。


        仿制藥有哪些優勢?


        由于沒有藥品專利保護,印度藥品價格為全球最低。對于不幸罹患癌癥或孤稀病等花費巨大、極難治愈的重大疾病的窮人而言,意義重大。如果一味強調原研藥的專利,勢必會間接造成“殺死窮人”的局面。就以格列衛為例,印度仿制生產的1盒(100毫克,60片裝)201元,而在瑞士是20000元,在中國的價格排序全球第一,23500元1盒,香港17000元,美國13600元,澳大利亞10000元左右,韓國約為3000元。

        但過多的仿制藥對世界制藥巨頭產生的沖擊足夠強大,則會影響創新藥的研發和生產的積極性,其中的壞影響又會反過來作用到窮人身上。


        電影中“格列寧”的原型“格列衛”是個什么東東?


        格列衛是個商品名,其國際通用名為甲磺酸伊馬替尼,為一特異性的強效、高效酪氨酸激酶抑制劑或稱信號轉導抑制劑,由瑞士諾華(Novatis)公司研發,2001年5月在美國上市。

        在對抗腫瘤上,蛋白酪氨酸激酶十分重要。此酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質,分為受體型和非受體型兩種,其能催化三磷酸腺苷上的磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上,使其發生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導通路中占據十分重要的地位,調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理、生化過程。蛋白酪氨酸激酶功能的失調或紊亂則會引發生人體內的一系列疾病,超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性,它們的異常表達將導致細胞增殖調節發生紊亂,進而導致腫瘤發生。此外,酪氨酸基酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移,腫瘤新生血管的生成,腫瘤的化療抗性密切相關。因此,以蛋白酪氨酸激酶為靶點進行新藥研發成為國際上抗腫瘤藥研究的一個熱點。

        格列衛在體內、體外均可在細胞水平上抑制酪氨酸激酶,能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外,甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF),干細胞因子受體(c-Kit)的酪氨酸激酶,從而抑制由PDGF和SCF介導的細胞生化反應。

        伊馬替尼作用的分子機制是作為三磷酸腺苷競爭性抑制劑,阻滯酪氨酸激酶的磷酸化,抑制BCR-ABL表達,從而阻止細胞的增殖和腫瘤的形成。但由于BCR-ABL的產物具有多重作用,單一途徑的抑制并不能全部消除腫瘤細胞的惡性增殖,故本品僅為高效而非特效的抗癌藥。

        格列衛的臨床療效如何?


        格列衛有極好的臨床口碑,用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或應用α-干擾素治療失敗后的粒細胞白血病慢性期患者,以及胃腸道間質瘤。

        英國醫學雜志2001年報道,一項以不同劑量的格列衛治療83例慢性期Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病患者的研究顯示,日劑量≥140毫克組經2周時間后開始顯現血液學反應;日劑量≥300毫克組經4周后獲得完全血液學緩解(白細胞和血小板計數分別降至10.0×109/L和450×109/L)者達98%,其中有57%患者在接受治療后2~10個月出現部分細胞遺傳學緩解(骨髓中35%以下細胞為Ph染色體陽性),12%患者獲得完全細胞遺傳學緩解(骨髓中無Ph染色體陽性細胞),4%患者bcr-abl融合基因轉陰,2%患者的bcr-abl信使RNA(mRNA)轉至正常。

        對干擾素治療失敗的患者應用格列衛依然有效,口服本品一日400毫克治療261例慢性期Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病患者,完全血液學緩解率為94%,細胞遺傳學緩解率為41%;另有大樣本553例應用本品治療19個月后的完全細胞遺傳學緩解率顯著高于干擾素加小劑量阿糖胞苷治療組,比例為76.2%對14.5%。而部分進展期慢性粒細胞白血病患者經格列衛治療后迅速奏效。另據報道,本品治療胃腸基質瘤的部分緩解率達53.7%(79/147例),病變穩定率達27.9%(41/147例)。

        國內應用格列衛治療胃腸道間質瘤274例,比較手術與服用格列衛對患者生存的影響,結果手術完整切除和服用格列衛可明顯改善患者的預后,提高生存率。

        格列衛有哪些毛病?

        格列衛的給藥途徑為口服,初始劑量對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者,甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為一日600毫克 ;對干擾素治療失敗的慢性期患者,以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者,推薦劑量為一日400毫克,宜在進餐時服藥,并飲一大杯水,只要有效,就應持續服用。如果血象許可,無嚴重藥品不良反應,在下列情況下劑量可考慮從一日400毫克增至600毫克,或從一日600毫克增至800毫克(分2次服用);疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應,已取得的血液學反應重新消失。

        常見不良反應有疲乏、周身浮腫、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛、腹脹、脹氣、便秘、口干、尿潴留、發熱、疲勞、乏力、畏寒、體重增加、中性粒細胞計數減少、血小板計數減少、貧血、發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少、食欲減退、頭痛、頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠、結膜炎、流淚增多、胸水、鼻衄、皮炎、濕疹、皮疹、眼臉腫脹、眶周腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發、盜汗、肌痙攣、疼痛性肌痙攣、骨骼肌痛包括關節腫脹;偶見有脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、食欲增加、暈厥、偏頭痛、周圍神經病變、出血性中風、嗜睡、眼刺激癥狀、視物模糊、結膜出血、眼干、眶周水腫、肺水腫、心動過速、心力衰竭、血腫、高血壓;罕見乳房腫大、男性乳房女性化、坐骨神經痛、肌酐升高、腎功衰竭、引導陰囊水腫、紫癜、指甲斷裂、多汗、高膽紅質癥、蕁麻疹、光敏反應。

        國外近年報報道3例粒細胞白血病者用藥后發生腫瘤出血,可能是一種有效的反應——腫瘤迅速溶解的結果。新近又有一些新的不良反應報告,如報告3例使用伊馬替尼后發生脾破裂,而需切除。

        此外綜合5個文獻共57例皮膚不良反應,主要是各種皮疹,其中有5例為急性全身性疹性膿皰病,甚至危及生命。


        情理之中,仍是依法辦事?

        類似格列衛的事情,并非鮮見,也絕非首次。2010年,我國上海一家醫院應用貝伐珠單抗(安維汀)眼球注射,治療老年性視網膜黃斑濕性病變,應用的就是從境外帶來的藥品,結果導致61人眼睛紅腫、視物模糊,最后以假藥案處理。假藥脫離了安全保障,又違背法律,因此,必須格外謹慎。

        按照我國《刑法修正案》第23條規定:“生產、銷售假藥的,處3年以下有期徒刑或者拘役,并處罰金;對人體健康造成嚴重危害或者有其他嚴重情節的,處3年以上10年以下有期徒刑,并處罰金;致人死亡或者有其他特別嚴重情節的,處10年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑,并處罰金或者沒收財產。

        制藥藥企或新藥研發公司,每開發一種新藥,成本是巨大的,包括科研經費和時間。其中不僅涉及到至少幾億、十幾億甚至幾十億美元的投資,更重要的是時間成本。一種新藥,從理論階段構效關系的研究,到合成路線的規劃,到制藥工藝的開發,再到藥代動力學和毒理學的驗證,再到劑型的選擇,最后把“活生生”的藥品做出來上市,至少要通過三期臨床研究,這才僅僅是“萬里長征”的第一步,之后是漫長的臨床研究—四期臨床和上市后臨床再評價(PMS)。


        中國藥師,任重而道遠?

        目前,應當清醒的看到,我們國家的醫藥科技創新能力低下,新藥研發速度緩慢和人才梯隊不足,遠遠落后于發達國家,極少研制或開發原研藥、特效藥、孤稀藥尤其是抗腫瘤藥、抗丙種肝炎病毒藥、抗糖尿病藥、抗老年期癡呆藥等。依據有關數據分析,自2003~2005年,3年中全球歐美、英法、日本原研藥的總量分別為261、199、290個,而我國真正意義的新藥連一個也沒有。如直接抗丙肝病毒藥奧畢他韋+帕利瑞韋+利托那韋+達薩布韋的復方制劑(ViekiraPak),以及另一抗丙型肝炎藥奧畢他韋+帕利瑞韋+利托那韋復方制劑(Technivie),我們一個也沒有,因此,許多丙型肝炎患者不得不出國去美國、日本治療。再者,治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑包括西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、度格列汀、美羅利汀、安奈格列汀、吉格列汀和替格列汀,以及長效的(一周僅服用1次)奧格列汀、曲格列汀,我們一個也沒有,迫使不少人去日本代購或走私。再有治療晚期肺癌的微芯生物的西達本胺是全球首個獲批的組蛋白去乙酰化酶抑制劑,我國也等待進口。新型的第三代纖維蛋白溶解劑(溶栓酶)瑞替普酶、替奈普酶、度替普酶、孟替普酶、替尼普酶、拉諾普酶,也沒有一個是由我們首研的。為此,我們溶解動脈血栓(急性ST段抬高型心肌梗死、腦梗死)仍多應用第一、二代鏈激酶、尿激酶和阿替普酶。

        人吃五谷雜糧,幾乎沒有不生病的。人生如夢,健康是金,是人類永不言衰所追尋的主題。伴隨著經濟、科技和文化的發展,在解決了“溫飽”后的中國人民,身心健康已成為人們生活中所關注的頭等大事!人們對生活的需求已從“吃穿”升華至“提高生命質量”和“長壽”,而藥品便成為滿足上述夢幻的一種必須品。

        因此,作為有良知的醫藥學工作者,看了影片《我不是藥神》后,深感悲痛、震驚、無奈,一個身患腫瘤、白血病的人不但在身心上受到病魔的摧殘,且在藥物治療上又遭到高利的盤剝,真真是“雪上加霜”。但我們的責任和使命不是感嘆、不是悲哀、更不是眼淚,那不是解決“看病難、吃藥貴”問題的良方,中國藥師有責任奮起直追,提高科技創新能力、努力追趕世界一流水平、開發原研藥、仿制優秀的失去專利保護期藥品,同時開展藥物治療監護和管理,真正做到“少用藥、用好藥、合理用藥”。把藥物治療的療效發揮的淋漓盡致,同時規避用藥風險直至風吹草盡,達到藥物治療的最高境界,中國藥師“任重而道遠”。


        我們從電影中反思些什么?

        從《我不是藥神》中得知,相信你對《我不是藥神》國內難以理解的“天價藥”和印度之間反差的原因有所了解了,事實上就如電影中表現的一樣:一瓶在國內賣40000元一瓶的原研的正版抗癌藥,可能在印度的貨架上只標2000元,而印度仿制藥的出廠價則僅要500元!為什么看病貴、看病難?中國有多少人能有錢到一瓶4萬元地藥品不停往嘴里吃的?又有多少家庭因大病而傾家破產的?

        《我不是藥神》中的江湖神騙張長林的一句話,道盡了中國人有病不能醫的辛酸和痛苦:“這世界上只有一種病,就是窮病”,而影片中的一位白血病患者在哀求警察不要繼續追捕走私印度仿制藥的人的時候,所說的話更是讓每一個老百姓動容:“我生病吃藥這些年,房子被吃沒了,家人被吃垮了。警察領導,誰家沒個病人,您能保證一輩子不生病嗎?”樸素而讓人心痛的臺詞,恰恰是對中國社會現實之追問的最強音。

        不過,之前,我國政府減免了抗腫瘤藥的關稅,同時加大原研藥與仿制藥一致性的評價,加強對原研藥的研發力度,加大醫藥衛生(藥品流通、耗材)的反腐力度,加重對藥品價格的監管,到今天,首批鼓勵仿制藥品目錄建議清單發布。相信這些措施都是給患者帶來的“福音”。

        作者介紹                    

        張石革  



        北京大學第四臨床醫學院,北京積水潭醫院主任藥師(教授),畢業于北京醫科大學。負責新藥研發與評價、臨床藥學、藥物治療學。


        現任職于國家衛生計生委(原衛生部)《中國國家處方集》《全國合理用藥監測》辦公室核心組專家;國家人社部考試中心國家執業藥師資格考試大綱和命題專家;國家食品藥品監督管理總局執業藥師資格認證中心專家,國家食品藥品監督管理總局藥師培訓專家;衛生計生委《中國藥房》雜志常務編委;衛生計生委《中國醫院用藥評價與分析》雜志副主編以及《中國醫藥導刊》雜志、《中國執業藥師》雜志、《中國全科醫學》雜志、《中國現代醫藥學》雜志等10余雜志常務編委等。

        在從事醫院工作歷程中,曾先后發表醫藥學術論文442篇(第一作者),主編學術專著(第一主編)33部。如《新藥臨床藥理與應用手冊》《性傳播疾病的診斷與藥物治療學》《老年病診斷與藥物治療學》《抗感染藥物臨床應用指南》《藥學監護》《代謝綜合征藥物治療學》《藥品不良反應的防范與救治》等;協助編著(第二主編或編委)學術著作15部,如《中國國家處方集》《中國非處方藥-用藥手冊 》《國家新藥新制劑總覽》《骨質疏松臨床治療學》《當代神經與精神科用藥選擇》《梅毒病學》等。先后獲得國家科技進步二等獎1項,北京市、天津市科技成果獎或科技進步獎7項。1987~1990年赴法國學習,2008年赴英國考察。2013年赴美國考察。


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